Фибробласты кожи: цитофизиология и разнообразие физиологических функций

Алла Зорина, кандидат медицинских наук, главный специалист по применению клеточных технологий Института стволовых клеток человека, г. Москва

Вадим Зорин, кандидат биологических наук, руководитель отдела регенеративной медицины Института стволовых клеток человека, г. Москва

 

Фибробласты являются основным клеточным компонентом соединительнотканной основы кожи, обеспечивающим ее гомеостаз и морфофункциональную организацию. Именно они отвечают за выработку необходимых для молодости кожи веществ: коллагена и гиалуроновой кислоты.

Окончание. Начало статьи в № 10, 11/2017 «Kрасота PROf».

Функции фибробластов кожи

Фибробласты играют ключевую роль в регуляции физиологических процессов в коже. Они не только участвуют в синтезе ростовых факторов/цитокинов/хемокинов, матричных металлопротеиназ, продукции и организации ВКМ дермы, но и взаимодействуют друг с другом и другими типами клеток, воздействуя на функции всех клеток кожи. Фибробласты создают ниши: физическую – ВКМ, необходимую для функционирования клеток дермы, и биохимическую – факторы роста/цитокины/хемокины, оказывая тем самым регуляторное влияние на рост, дифференцировку и функциональную активность клеток дермы.

Основные функции фибробластов кожи: продукция, организация, обновление (ремоделирование) внеклеточного матрикса дермы, регуляция процесса воспаления, участие в заживлении ран и регуляция дифференцировки эпителия. Они синтезируют основные компоненты ВКМ. Наиболее значимым белком кожи является коллаген I типа (более 90% ее сухого веса). Фибриллярные (волокнообразующие) коллагены I, III и V типов организуются в большие поперечно-связанные коллагеновые волокна, формирующие трехмерную структурную сеть дермы. Уникальные биомеханические свойства этих коллагенов обеспечивают коже структурную целостность. Основной каркас дермы образуют волокна, состоящие из коллагенов I и III типов, соотношение которых в коже изменяется с возрастом. Коллаген III типа – главный интерстициальный коллаген человека в эмбриональном и раннем постнатальном периоде. После рождения продукция коллагена I типа начинает превалировать над продукцией коллагена III типа, и их соотношение во взрослой коже составляет уже 6:1.

В дерме выделяют два слоя, разделенных капиллярной сетью, – папиллярный и ретикулярный. И в том и в другом слое основными производителями ВКМ служат фибробласты. Находящиеся на одном и том же участке дермы, но в разных ее слоях, они выполняют специфические  функции, благодаря чему каждый из слоев дермы имеет особенности в составе и организации компонентов ВКМ. Так, папиллярный слой дермы характеризуется тонкими, плохо организованными тяжами коллагеновых волокон I и III типов, в то время как ретикулярный слой – толстыми, хорошо организованными тяжами коллагеновых волокон. При этом в папиллярном слое коллагена III типа содержится больше, чем в ретикулярном.

Ученые, исследуя культуры фибробластов методом избирательного клонирования, обнаружили более высокую скорость удвоения клеточных популяций фибробластов папиллярного слоя дермы (ФП) по сравнению с фибробластами ретикулярного слоя (ФР), полученными из одного и того же участка кожи. По всей видимости, ФП и ФР представляют собой разные популяции клеток, поскольку проявляются различия в морфологии, скорости деления, продукции ВКМ и факторов роста/цитокинов. Предполагается, что такое разнообразие фибробластов дермы продиктовано влиянием ряда факторов, в частности, генов семейства АР-1, homeobox-генов, регуляторов этих генов, а также компонентов прилежащего эпидермиса. По мнению ряда ученых, центральным звеном в процессах старения кожи являются изменения, связанные именно с популяцией ФП дермы.

Являясь важным источником металлопротеиназ, расщепляющих компоненты ВКМ, фибробласты кожи регулируют самообновление ВКМ и обеспечивают его гомеостаз. За счет секреции факторов роста и прямых взаимодействий с эпителиальными клетками дермальные фибробласты играют ключевую роль в регуляции эпидермального морфогенеза. Одна из трех изоформ – TGF-бета-1 – сдерживает рост эпителия, индуцирует дифференцировку и апоптоз кератиноцитов. Секретируемый фибробластами другой важный фактор роста – TGF-бета – противодействует митотическому эффекту KGF на кератиноциты. Секретируя коллаген IV типа и ламинин, фибробласты влияют на формирование базальной мембраны. Продуцируя и организуя коллагены, эластин, гликопротеины и протеогликаны, дермальные фибробласты обеспечивают опорно-механическую функцию кожи. Продуцируя сигнальные молекулы, влияющие на проницаемость сосудистых стенок и метаболизм, они осуществляют трофическую функцию.

Дермальные фибробласты активно участвуют в ангиогенезе: продуцируя множество проангиогенных факторов, которые индуцируют дифференцировку и миграцию эндотелиальных клеток, они способствуют образованию и стабилизации сосудов.

Немаловажную роль фибробласты играют в поддержании иммунитета кожи. В частности, доказано ключевое значение дермальных фибробластов в реализации механизмов взаимодействия иммунокомпетентных клеток. В условиях in vitro показаны иммуносупрессорные и иммуномодулирующие свойства фибробластов, а также их ингибирующее действие на митогенез и пролиферацию Т-клеток. Фибробласты синтезируют ряд ключевых посредников воспаления, одним из которых является фактор транскрипции RelB ядерного фактора семейства κB (NF-κB), оказывают активирующее воздействие на тучные клетки.

Есть мнение, что фибробласты можно рассматривать как «сторожевые» клетки, организующие ответы ткани на инфекцию или повреждение.

Фибробласты также принимают участие в процессах нейроэндокринной регуляции кожи. Они способны синтезировать биологически активные пептиды – гормоны, биогенные амины, нейропептиды и нейротрансмиттеры, идентичные таковым в центральной нервной и эндокринных системах, пролактин, идентичный гипоталамическому, и гормон роста. Дермальные фибробласты экспрессируют рецепторы андрогенов и эстрогенов, посредством которых осуществляется влияние этих гормонов на кожу человека.

Существенна роль дермальных фибробластов и в заживлении ран. Повреждение кожи сопровождается изменениями в структуре ВКМ, приводящими к активации фибробластов. Мигрируя к месту повреждения ткани, они дифференцируются в премиофибробласты, которые активно продуцируют коллаген, фибронектин и организуют ВКМ, служащий каркасом для других клеток. В дальнейшем премиофибробласты под влиянием специфических факторов и механического напряжения дифференцируются в миофибробласты, способствующие сокращению раны, тем самым восстанавливая гомеостаз в поврежденной ткани. Миофибробласты посредством апоптоза элиминируются из места повреждения и замещаются фибробластами, которые инициируют образование коллагенового матрикса.

Кроме того, в ходе ремоделирования ВКМ дермы под действием ряда цитокинов фибробласты продуцируют прометаллопротеиназы, активируемые в ВКМ плазмином и катепсинами. В результате происходит разрушение компонентов ВКМ, продукты деградации которого посредством эндоцитоза поступают в фибробласты, где по механизму отрицательной обратной связи увеличивают экспрессию TIMP, блокирующих протеолиз. Аналогичную роль – ремоделирование ВКМ – выполняют фиброкласты, но не за счет синтеза его компонентов, а за счет их лизиса.

Таким образом, можно заключить, что дермальные фибробласты представляют собой ключевое звено в биологии кожи. Они не только поддерживают гомеостаз ВКМ дермы, обеспечивая его ремоделирование и обновление, но также играют значительную роль в поддержании физиологического состояния других слоев кожи. Продуцируя определенные факторы роста и прямо взаимодействуя с эпителиальными клетками, они берут на себя основную функцию в регуляции эпидермального морфогенеза; вырабатывая коллагены IV и VII типов, гликопротеины, ламинин-1 и энтактин/нидоген, участвуют в организации базальной мембраны; продуцируя проангиогенные факторы роста, способствуют образованию и стабилизации сосудов, тем самым поддерживая трофику всех слоев кожи, включая гиподерму.

По мнению ведущих специалистов, дермальные фибробласты, играя ключевую роль в физиологии кожи и имея уникальные свойства, представляют собой основу этой самой обширной ткани организма.

 

 

Полная печатная версия:
Архив...