Фибробласты кожи: цитофизиология и разнообразие физиологических функций

Алла Зорина, кандидат медицинских наук, главный специалист по применению клеточных технологий Института стволовых клеток человека, г. Москва

Вадим Зорин, кандидат биологических наук, руководитель отдела регенеративной медицины Института стволовых клеток человека, г. Москва

Фибробласты являются основным клеточным компонентом соединительнотканной основы кожи, обеспечивающим ее гомеостаз и морфофункциональную организацию. Именно они отвечают за выработку необходимых для молодости кожи веществ: коллагена и гиалуроновой кислоты.

Продолжение. Начало статьи в № 10/2017 «Kрасота PROf».

Стволовые клетки фибробластического дифферона

Источник происхождения первого звена дифферона – стволовой клетки – окончательно не установлен. Рассматривают три варианта: местные тканевые клетки-предшественники, мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки и стволовые клетки костного мозга. Исследования показывают, что мультипотентные стволовые клетки дермы человека находятся в специфических нишах, которые располагаются в волосяном фолликуле и, вероятно, в самой дерме. Роль этих ниш заключается в регуляции дифференцировки стволовых клеток для поддержания гомеостаза ткани.

Местные тканевые клетки-предшественники – периваскулоциты

Находятся на стенках адвентиции артериол и мелких венул, теcно связаны c эндотелиоцитами и обладают схожей со стволовыми клетками активностью, могут дифференцироваться во множество клеточных линий, включая остеобласты, хондроциты, адипоциты, фибробласты, миофибробласты, гладко-мышечные клетки. Поскольку дерма кожи имеет хорошо развитую сеть мелких кровеносных сосудов, то вполне вероятно, что резидентные периваскулярные клетки принимают активное участие в процессе заживления ран и поддержании ткани в физиологическом состоянии.

Мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки (ММСК)

Находятся практически во всех тканях организма, включая дерму. Представляя собой популяцию недифференцированных или малодифференцированных прогениторных клеток, они, по всей видимости, являются резервуаром для регенерации ткани при ее повреждении, пролиферируют и дифференцируются в ответ на локальные сигналы, поступающие из органа, в котором они расположены. Есть предположение, что именно ММСК-подобные клетки дермы служат источником фибробластов, участвующих в заживлении ран.

В дерме человека выявлено наличие различных популяций со свойствами мультипотентных стволовых клеток. Ученые идентифицировали и описали популяцию мультипотентных стволовых клеток дермы, так называемых клеток-предшественников из кожи (SKPs, skin-derived progenitor cells). SKPs были выделены из ниши дермального сосочка волосяного фолликула и проявляли сходство с MМСК способностью дифференцироваться в мезодермальном и нейральном направлениях. Возможно, это новый тип мультипотентных «взрослых» клеток с разносторонней дифференцировкой. Популяция клеток со свойствами SKPs была выделена из неонатальной ткани крайней плоти человека, из кожи плода, кожи зрелого и старого человека.

SKPs человека способны в течение длительного времени пролиферировать в культуре ex vivo и дифференцироваться в мезодермальном, нейрональном и гладкомышечном направлениях. Предполагают, что эти клетки, имеющие фенотип мезенхимальных стволовых клеток и мультилинейный дифференцировочный потенциал, находятся в состоянии покоя до момента повреждения ткани. Субпопуляция SKPs, выделенная из крайней плоти, может дифференцироваться в нейроны – тип клеток, который никогда не встречается в коже. Считается, что SKPs представляют собой эмбриональные эндогенные клетки-предшественники, появляющиеся в периферических тканях организма в период онтогенеза, в том числе и в коже, и сохраняющие свою мультипотентность во взрослом организме.

Таким образом, дерма человека содержит большое количество разных клеточных популяций с мультипотентными характеристиками. Какова физиологическая роль такого изобилия стволовых клеток в дерме? Каковы иерархические взаимоотношения между этими клетками? Данные вопросы остаются открытыми.

Ясно, что имеющиеся в дерме мультипотентные стволовые клетки (с участием или без участия волосяных фолликулов) способны генерировать множество клеточных линий и могут быть рассмотрены в качестве альтернативного костному мозгу источника стволовых клеток, а соединительная ткань кожи – в качестве локального резервуара «взрослых» стволовых клеточных популяций, которые можно использовать в регенеративной медицине.

Фибробластоподобные стволовые клетки костного мозга

Небольшой пул фибробластоподобных клеток, происходящих из костного мозга, циркулирует в периферической крови. Ученые описали популяцию фибробластоподобных клеток, устремляющихся к местам повреждения кожи, где они заселяют внеклеточный матрикс и участвуют в восстановлении поврежденной ткани. Одна из этих популяций определяется как ММСК или как их ближайшие потомки, которые дифференцируются в мезенхимные клетки и восполняют популяцию дермальных фибробластов. Эти клетки не экспрессируют гемопоэтических маркеров и способны к дифференцировке в фибро-, остео-, хондробластическом и адипоцитарном направлениях. От истинных фибробластов данные клетки отличает мультипотентность, способность циркулировать в кровотоке и отсутствие специфического для фибробластов маркера FSP-1.

Другая популяция клеток (фиброциты), описанная как коллаген+/виментин+/CD34+-клеточный пул, представляет собой моноцитоподобные клетки. Особенности поверхностного иммунофенотипа – наличие маркеров, характерных как для ММСК, так и для ГСК, дают основания считать эти клетки уникальной и отличной от других популяцией циркулирующих в кровотоке предшественников фибробластов, дифференцирующихся, скорее, из ГСК. Хотя эти клетки составляют только 0,5% лейкоцитов периферической крови, в ране они составляют 10% от всех инфильтрирующих поврежденную ткань клеток. При попадании фиброцитов с кровотоком в раневое ложе происходит процесс дифференцировки этих клеток, что указывает на важную роль фиброцитов в процессе восстановления повреждений ткани. Они индуцируют ангиогенез, продуцируя ангиогенные факторы, синтезируют цитокины для привлечения CD4+ лимфоцитов и других клеток воспаления, экспрессируют антигены для активации миграции клеток к ране. Предполагается, что фиброциты способны дифференцироваться в миофибробласты, участвующие в заживлении ран.

Можно заключить, что популяция дермальных фибробластов представлена клетками, имеющими различное происхождение, а фенотип «фибробласт» объединяет представителей нескольких гистогенетически различных рядов на определенных этапах дифференцировки.

Основные причины разнородности дермальных фибробластов

Можно предположить, что в основе фенотипической разнородности фибробластов лежит их происхождение из различных источников. Одним из них, вероятно, служит популяция предполагаемых эмбриональных эндогенных клеток-предшественников, которые появляются в дерме еще на стадии эмбриогенеза и сохраняют мультипотентность во взрослом организме. Другим вероятным источником является костный мозг. Есть мнение, что предшественники фибробластов через сосудистое русло из костномозговых ниш мигрируют в дерму. При этом они временно находятся в периваскулярной нише. По мере продвижения от стенки сосудов вглубь ткани большинство клеток дифференцируется, а часть клеток занимает периваскулярные ниши, пополняя местный тканевой резерв. Это клеточное движение сопровождается последовательной сменой тканевых ниш, в каждой происходят закономерные процессы пролиферации и/или дифференцировки фибробластоподобных клеток. Существуют ли общие мезенхимные предшественники стволовых клеток для всего организма или эти предшественники являются тканеспецифичными? Ответа пока нет.

Очевидно лишь, что дерма человека содержит различные популяции стволовых клеток, и эти клетки с мультипотентными характеристиками определяют фибробластический дифферон и неоднородность фибробластов. Этим можно объяснить возможность получения из небольшого биоптата кожи (4 мм) значительного количества аутологичных функционально-активных дермальных фибробластов, достаточного для эффективной коррекции возрастных дефектов кожи.

Окончание статьи в № 1/2018 «Kрасота PROf».

 

 

Полная печатная версия:
Архив...